D.S.O. agen Leon S. Kennedy sedang dalam misi untuk menyelamatkan Dr. Antonio Taylor dari penculik, ketika seorang wanita misterius menggagalkan pengejarannya. Sementara itu, B.S.A.A. agen Chris Redfield sedang menyelidiki wabah zombie di San Francisco, di mana penyebab infeksinya tidak dapat diidentifikasi. Satu-satunya kesamaan yang dimiliki para korban adalah mereka semua mengunjungi Pulau Alcatraz baru-baru ini. Mengikuti petunjuk itu, Chris dan timnya menuju ke pulau itu, tempat kengerian baru menanti mereka.
